Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度总结

眼疾应当用领域决定性实质持续性年度简介为我们呈现了在过去的 2018 年中都所赢得的决定性实质持续性，在这些文章中都，该应当用领域的主要专家描述了他们挑选的亦同 3-5 项决定性实质持续性，概述了它们的临床制约，以及对理论上和未来研究课题的制约。

该年度简介在线发表于止血应当用领域正当性期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约突变 IF：15.661）上，小编将隙您重新认识眼疾应当用领域基础持续性实质持续性的精彩内容。

1-止血热的预防和疗程

2018 年，止血热发烧的疗程赢得了重大实质持续性，出现了一种原先由护士主导的减小血浆钠的管理工作作法，并有证据表明别嘌呤酮或许比非布司他具有更多的心肺部安全持续性。

决定性实质持续性：

以护士为主导的护理可以最优化止血热病征的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在止血热和心肺部传染病病征中都应当审慎用到 2

IL-1β抗病毒康纳单抑止可以预防止血热发烧而不扭曲血浆钠水准 3

止血热的管理工作表示同意

N

推荐意见

1

保健部门需共享保健多方面电子邮件，做好病征高等教育工作

保健部门用到眼疾学会血浆钠表示同意开展普通高中疗程，进而共享必要的止血热管理工作

解决病征对传染病的论调，并向他们共享有关止血热的持续性质、或许、关联、后果和疗程可行性的电子邮件

2

审核止血热的致使往往和并发症

止血热的致使往往可以通过止血热石的不存在或MRI上的侵蚀来审核

对高血压、哮喘、慢持续性肾脏传染病、心肺部传染病、肥胖等共病应当开展筛查和适当疗程

3

主角血浆钠浓度的期望

一般病征 6u2009mg/dl

止血热石止血热、侵蚀持续性止血热病征 5 mg/dl

4

开始降于钠疗程

根据不存在的并发症同十分相似减小钠疗程和起始疗程的药物

用到别嘌呤酮作为一线疗程

非布司他疗程同时不存在心肺部传染病的病征需要审慎

确保病征对或许在开始减小钠疗程后曾频繁引发的止血热发烧有预防措施，有预防止血热发烧的行动计划

5

风险审核血浆钠和反应当物钠疗程以达到期望

每月风险审核血浆钠，直到达到期望

频繁的随访病征或许有利于坚持疗程

确保降于钠疗程确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内代谢物是 RA 潜在的抑制剂疗程捷径

长期以来细胞内代谢物一直是生；也学的基础持续性，但在过去的十年中都，我们慢慢体认到细胞内生；也能量学在缓冲病原体细胞内系统多方面的重要持续性。2018 年的组态研究课题之前强调细胞内代谢物是类止血哮喘的潜在疗程靶点。

如何通过消化来依赖性增生的呢？后面我们来看类止血哮喘 (RA) 中都细胞内代谢物缓冲基质和病原体细胞内的增生更进一步，如下所示表。己冬瓜丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑止 RA 关节成肝细胞内十分相似滑腹腔细胞内的侵袭持续性。通过苹果酸抗原 GPR91 吸收的苹果酸可借内皮细胞内的肺部聚合，通过低氧可借突变 1α(HIF1α) 缓冲肺部内皮脂质 (VEGF) 聚合。单核细胞内内中都灭活冬瓜类还原酶丝氨酸 3β(GSK3β) 造成冬瓜酵解和氧化转录缩减，活持续性氧聚合缩减，磷酸化腹腔电位缩减，磷酸化多方面腹腔的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性实质持续性：

成肝细胞内十分相似滑腹腔细胞内超强冬瓜酵解，表示大量己冬瓜丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，抑止其侵袭表现型；受阻 HK2 是一种原先疗程策略 1

通过苹果酸抗原 GPR91 摄取的苹果酸可借内皮细胞内的肺部聚合表现型，通过低氧可借突变 1α抑止肺部内皮脂质分泌，造成搬迁、侵袭和肺部萌发缩减 2

在类止血持续性哮喘和血栓传染病中都，冬瓜类还原酶丝氨酸 3β捷径抑止依赖于内质网到磷酸化船运钙，细胞内内的代谢物活动缩减 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发组态中都微生；也组的发挥作用

有系统红斑持续性传染病（SLE）是多内脏自身病原体传染病的彰显，它是由体内防御捷径的过度增殖和对最基本的肉体组成部分的病原体识别引致。在 2018 年，胃病原体和候选病原体的失调扩张成为 SLE 复发组态中都最基础持续性的决定性实质持续性。

决定性实质持续性：

在持续性传染病易感小鼠和有系统红斑持续性传染病 (SLE) 病征亚群集中都，病原体从大肠移出到胰脏，或许转子细胞内突变多方面突变的表示和自身抑止体的造成 1

对转录 Ro60 的原始细菌共栖分化成；也开展病原体重启，可使易感生物体造成生理自身病原体和传染病多方面的自身病原体 2

与湿润综合征病征相似，SLE 病征胃乳糖多十分相似持续性受限制；相比之下，这组病征的口腔乳糖组成有更大差异 3

后面是或许引致 SLE 复发的致病生；也组态示意所示：在肥胖症人群集中都，胃威慑完好，由多种；也种组成的胃乳糖正处于动态平衡状态。引发相对来说的有系统红斑持续性传染病 (SLE) 或许与胃乳糖多十分相似持续性受限制和胃威慑毁坏有关，从而造成许多不同的乳糖多方面的病原体失调。细菌移出到引流淋巴结和胰脏可造成咪唑烃类抗原 (AhR) 系统的诱导、I 型细胞内突变 (IFN) 多方面突变的表示缩减以及自身抑止体的造成。中期胃定植形成 B 细胞内瓦，并且有利于微生；也群集；也种的平衡和对涉及自身病原体复发机理的生命自身抑止原的细菌直向分化成；也的敏感持续性。暴露于细菌直系分化成；也可以掀起自身抑止体（例如核冬瓜核蛋白 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 抗病毒来最优化疗程

Wnt 接收机表征捷径是以外用于穿孔质疏松症的还原代谢物医学上的期望。2018 年的研究课题揭示了更多关于内源持续性支配 Wnt 多方面接收机表征的电子邮件，包括天然 Wnt 抑止组态和原先还原代谢物接收机通道，可以用来弥补理论上疗程隙来的下一场。

决定性实质持续性：

内源持续性 Wnt 抗病毒在穿孔中都的降于至，这或许是抑止硬化蛋白医学上的还原代谢物发挥作用的平台期或许，也或许是抑止 Dickkopf 多方面蛋白 1 医学上的有限解热的或许 1-2

Wnt1 接收机通道或许是一种原先低密度脂蛋白抗原多方面蛋白 5 (LRP5) 独立的还原代谢物捷径 3

基本上显然管状氯酮-1-醇类是烯丙基突变，过去或许是抑止吸收疗程的靶点 4

针对当代 Wnt 接收机表征的医学上隙来的下一场有很多：针对低密度脂蛋白抗原多方面蛋白 5 (LRP5) 抑止的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抑止硬化剂疗程的初始药物虽然是还原代谢物的，但会掀起天然 Wnt 抗病毒的降于至，并在原先相同药物的疗程中都被放大。随着时间段的很长，这种降于至抑止了疗程的还原代谢物发挥作用，造成「疗程平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收机转导和管状氯酮-1-醇类接收机捷径在内的还原（或半还原）接收机捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 抗病毒降于至的限制由此可知不可信。击溃 Wnt 抗病毒降于至的其他作法是受阻多种抗病毒或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-同十分相似持续性 JAK 抗病毒时代的到来

Janus 丝氨酸（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞内突变抑制剂河段接收机表征，可必要疗程自身病原体持续性传染病和止血持续性传染病。过去之前制造出原先 JAK 抗病毒，可以同十分相似持续性抑止生物体 JAK 细胞内捷径，以外更窄细胞内突变谱，但这些抗病毒与现有药；也相比如何？

决定性实质持续性：

Filgotinib 是一种 JAK1 同十分相似持续性抗病毒，在银屑病哮喘的疗程中都特别是在，且没意想不到的安全持续性问题 1

非甾体类抑止炎药无效的强直持续性脊柱炎病征转用 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期临床研究证明同十分相似持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的必要持续性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇